Στον γενικό ξεσηκωμό του 1821 οι Τρικαλινοί έλαβαν μέρος τόσο με αγώνες στην περιοχή Ασπροποτάμου Τρικάλων (από 5 Ιουλίου 1821 έως Νοέμβριο 1824), όσο και με μάχες που διεξήχθησαν στη νότια Ελλάδα, όταν πλέον η συνέχιση του αγώνα στον τόπο τους ήταν αδύνατη (μετά το 1824). Τη συμμετοχή τους στις μάχες αυτές ενάντια στον τουρικό ζυγό στη νότια Ελλάδα χαρακτηρίζει σημαντική μιλώντας στο ΑΠΕ-ΜΠΕ ο Τρικαλινός φιλόλογος- ιστορικός Θεόδωρος Νημάς.

Πολλοί Ασπροποταμίτες είχαν ήδη μυηθεί στη Φιλική Εταιρεία. Ο Χριστόδουλος Χατζηπέτρος, από το Βετερνίκο (σημ. Νεραϊδοχώρι), ο οποίος υπηρετούσε ως γραμματικός του Αλή πασά στα Γιάννενα, μυήθηκε στη Φιλική Εταιρεία το 1819 από τα ξαδέρφια του Ιωάννη Κωλέττη και Kων. Τουρτούρη. Ο ίδιος εμύησε τον πατέρα του Γούσιο. Επίσης και ο αδελφός του Γιαννάκης Χατζηπέτρος είχε μυηθεί, αυτός έλαβε μέρος στην Επανάσταση στην περιοχή της Χαλκιδικής και του Αγίου Όρους ως υπαρχηγός του Εμμανουήλ Παπά. Επίσης, γνωστοί φιλικοί ήταν ο Νικόλαος Στορνάρης (από το 1816), ο Αριστείδης Παππάς από τα Τρίκαλα και άλλοι.

Σύμφωνα με στοιχεία από το προσφάτως εκδοθέν βιβλίο του κ. Νημά, «Ιστορία και Μνημεία των επαρχιών Τρικάλων και Καλαμπάκας. Από την αρχαιότητα μέχρι σήμερα», στις 5 Ιουλίου 1821 κηρύχθηκε η Επανάσταση στην περιοχή του Ασπροποτάμου, όπου τα 67 χωριά της κατοικούνταν αποκλειστικά από Έλληνες. Τη γενική αρχηγία στην περιοχή Ασπροποτάμου είχε ο αρματολός Νικόλαος Στορνάρης (ή Στουρνάρας) και μαζί του συντάχθηκαν ο Χριστόδουλος Χατζηπέτρος, ο Γρηγόρης Λιακατάς, ο Αθανάσιος Μάνταλος από τα Χάσια κ.ά.

Αρχικά (εντός του 1821) οι επαναστάτες από τα Άγραφα και τον Ασπροπόταμο σχεδίαζαν να επιτεθούν και να καταλάβουν την πόλη των Τρικάλων, αλλά επειδή προδόθηκαν, το σχέδιο καταλήψεως των Τρικάλων δεν πραγματοποιήθηκε και οι Ασπροποταμίτες οπλαρχηγοί οχυρώθηκαν σε διάφορες ισχυρές θέσεις εντός του αρματολικιού τους. Επακολούθησαν συγκρούσεις με τους Τούρκους στην περιοχή του Κόζιακα και στα στενά του Κλεινοβού. Κατά το 1822 δεν παρατηρούνται αξιόλογα στρατιωτικά συμβάντα στην περιοχή Ασπροποτάμου.

Περί τα μέσα Απριλίου 1823 ο Σελιχτάρ Μπόδας ήρθε στα Τρίκαλα με 5.000 στρατό και μέσα στον Απρίλιο του 1823, κινήθηκε προς την περιοχή Ασπροποτάμου, όπου, χωρίς να συναντήσει αντίσταση, λεηλάτησε και κατέστρεψε τα χωριά Περτούλι και Βετερνίκο (Νεραϊδοχώρι), καθώς και τη Μονή Δουσίκου. Στη θέση Περτουλιώτικα Λιβάδια ο Σελιχτάρ Μπόδας δέχτηκε επίθεση από τους 300 Χασιώτες πολεμιστές του Αθαν. Μάνταλου, οι οποίοι έρχονταν από την κοιλάδα του Κλεινοβίτικου να ενισχύσουν τον Στορνάρη. Επειδή το έδαφος δεν ήταν κατάλληλο για κατά παράταξη μάχη, οι Τουρκαλβανοί μέσω Τύρνας (Ελάτης) αποσύρθηκαν στα Τρίκαλα. Κατόπιν επακολούθησαν διάφορες συγκρούσεις στην περιοχή Αγράφων και του Κόζιακα.

Το 1823, μετά από κάποιες μικροσυμπλοκές με τις υπέρτερες τουρκικές δυνάμεις, ο Στορνάρης και ο Λιακατάς συμπτύχθηκαν προς την περιοχή του Βάλτου.

Λίγο αργότερα, μετά από «προσκύνημα» ο Στορνάρης, επέστρεψε στον Ασπροπόταμο (26 Σεπ. 1824) και ο Λιακατάς στον Κλεινοβό και άρχισε να ανασυντάσσει το αρματολίκι του. Όμως, ήδη η κατάσταση είχε αλλάξει οριστικά υπέρ των Τούρκων και ύστερα από αυτές τις εξελίξεις ο Στορνάρης και ο Λιακατάς δεν μπορούσαν να παραμείνουν άλλο στον Ασπροπόταμο. Έτσι στις 10 Νοεμβρίου 1824, μέσω Αγράφων (Βατσουνιά, Καστανιά, Κλειτσός), πήραν τον δρόμο προς νότο και στις 29 του ίδιου μήνα έφτασαν στο Βραχώρι (Αγρίνιο), μαζί με τα κοπάδια τους, γιατί μ’ αυτά διέτρεφαν τους στρατιώτες τους. Τους ακολούθησε και ο καπετάνιος των Χασίων Αθαν. Μάνταλος με τα παλικάρια του. Συνολικά δηλαδή από την Δυτική Θεσσαλία κατέβηκαν στην νότια Ελλάδα με πολλούς αγωνιστές. Στο Αιτωλικό, Στορνάρης και Λιακατάς έτυχαν θερμής υποδοχής.

Στο μεταξύ ο Χρ. Χατζηπέτρος, που και αυτός είχε κατεβεί στην Στερεά μετά την καταστολή της εξεγέρσεως στον Ασπροπόταμο, με εντολή του Ι. Κωλέττη, μετέβη με το σώμα του στο Ναβαρίνο, όπου είχε φτάσει με πολυάριθμο στόλο ο Ιμπραήμ πασάς για να χτυπήσει την Επανάσταση πρώτα στην Πελοπόννησο. Έτσι έλαβε μέρος στη μάχη του Νιόκαστρου Πυλίας, η οποία άρχισε στις 14 Μαρτίου 1825 και κράτησε ως τις 6 Μαΐου του ίδιου έτους, όταν ο Π. Μαυρομιχάλης και ο Π. Γιατράκος αναγκάστηκαν να το παραδώσουν υπογράφοντας συνθήκη με τον Ιμπραήμ. Σ’ όλο αυτό το διάστημα ο Χατζηπέτρος πολέμησε, όπως πάντα, με ξεχωριστή γενναιότητα.

Ο Χριστόδ. Χατζηπέτρος έφτασε στο Μεσολόγγι στις 13 Σεπτ. 1825 και ανέλαβε τη φύλαξη του προμαχώνα Δύο Εκκλησίες, κοντά στην Στέρνα.

Ο Ν. Στορνάρης διαδραμάτισε σημαντικό ρόλο στην υπεράσπιση του Μεσολογγίου και των άλλων κοντινών οχυρώσεων, όπως και ο Γρ. Λιακατάς. Ο πρώτος εφονεύθη κατά την Έξοδο (10 Απριλίου 1826), ενώ ο δεύτερος εφονεύθη μαχόμενος στον Ντολμά εναντίον του Ιμπραήμ (28 Φεβρουαρίου 1826). Ο Χρ. Χατζηπέτρος διακρίθηκε ιδιαίτερα στη μάχη της Κλείσοβας μαζί με 70 περίπου παλικάρια του αλλά και κατά την ηρωική Έξοδο του Μεσολογγίου.

Όσοι Ασπροποταμίτες επέζησαν της Εξόδου, με αρχηγό τον Χρ. Χατζηπέτρο, συνεργάστηκαν με τον Γ. Καραϊσκάκη και έλαβαν μέρος σε διάφορες νικηφόρες μάχες, καθώς και στην τελευταία και καθοριστική μάχη του Αγώνα της Ανεξαρτησίας, στη μάχη της Πέτρας Βοιωτίας (12-13 Σεπτεμβρίου 1829), κατά την οποία ο Χρ. Χατζηπέτρος συμμετείχε ως αρχηγός χιλιαρχίας υπό τον Δημήτριο Υψηλάντη.